ThS. Nguyễn Thị Thu Thảo - IVFMD Bình Dương

Hiện nay, thụ tinh trong ống nghiệm (In vitro fertilization – IVF) và tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (intracytoplasmic sperm injection - ICSI) mang lại những lợi ích rõ ràng, tuy nhiên nhiều noãn vẫn không thụ tinh thành công. Trung bình, 20–35% noãn không có dấu hiệu thụ tinh hoặc phát triển phôi sau khi IVF/ICSI. Bên cạnh đó, trong một số trường hợp, không có noãn nào thụ tinh, và những trường hợp này thường không rõ nguyên nhân. Thất bại thụ tinh hoàn toàn (Total fertilization failure - TFF) ước tính ảnh hưởng đến 5–10% chu kỳ IVF và 1–5% chu kỳ ICSI và là một kết quả đáng buồn đối với cả bệnh nhân và nhân viên đơn vị hỗ trợ sinh sản. Thụ tinh thấp được định nghĩa khác nhau là thụ tinh <30% hoặc khi <25% phức hợp cumulus-noãn (cumulus–oocyte complex - COC)/noãn được thụ tinh. Tỷ lệ thụ tinh thấp hiện nay ít được báo cáo hơn, tuy nhiên số lượng noãn được thụ tinh thấp rõ ràng có tác động đến thành công của việc điều trị bằng công nghệ hỗ trợ sinh sản.
 
Các sự kiện thụ tinh in vivo và in vitro rất phức tạp. Nhiều nguyên nhân liên quan đến tinh trùng có thể là nguyên nhân gây ra tình trạng thụ tinh IVF không thành công mặc dù kết quả phân tích tinh dịch có vẻ bình thường; tuy nhiên, những nguyên nhân này phần lớn được khắc phục bằng cách áp dụng ICSI sau đó. Ngược lại, tình trạng thiếu hụt hoạt hóa noãn (oocyte activation deficiency – OAD) là nguyên nhân phổ biến nhất gây ra tình trạng thụ tinh thấp ngoài ý muốn (unexpected low fertilization - ULF) và TFF sau ICSI. Quá trình hoạt hóa noãn thường được chấp nhận là do trung gian bởi phospholipase C zeta (PLCζ) đặc hiệu của tinh trùng, kích thích sự dao động nồng độ canxi trong tế bào chất ở noãn như một trong những sự kiện sớm nhất khi thụ tinh. Nhiều nghiên cứu lâm sàng đã báo cáo mối liên hệ giữa các khiếm khuyết hoặc thiếu hụt trong PLCζ của con người và các bất thường về thụ tinh. Ở cấp độ bộ gen, nhiều đột biến trong gen PLCζ1 của con người đã được phát hiện. Những cá thể bị ảnh hưởng được quan sát thấy có protein PLCζ bị thiếu ngoài kiểu hình thụ tinh/OAD thấp. Tóm lại, biểu hiện hoặc hoạt động bất thường của PLCζ được chấp nhận rộng rãi là nguyên nhân phổ biến nhất gây ra OAD.
 
Hoạt hoá noãn nhân tạo (Artificial oocyte activation - AOA) là một biện pháp can thiệp hiệu quả đối với OAD, do đó có liên quan đến các cặp vợ chồng thực hiện ICSI bị ảnh hưởng bởi ULF và/hoặc TFF để cố gắng tránh lặp lại các vấn đề về thụ tinh. Kỹ thuật này đòi hỏi phải sử dụng chất kích thích nhân tạo, thường gặp nhất là canxi ionophore hoặc ionomycin, để tăng canxi nội bào của noãn và kích hoạt các sự kiện thụ tinh sau ICSI. Ca sinh sống đầu tiên sau ICSI-AOA được báo cáo vào năm 1995, tuy nhiên, ICSI-AOA vẫn chưa được áp dụng rộng rãi trong điều trị lâm sàng. ICSI-AOA chắc chắn không có lợi cho tất cả bệnh nhân và thách thức lâm sàng là liên quan đến việc xác định chắc chắn các cặp vợ chồng phù hợp với ICSI-AOA vì hiện tại không có xét nghiệm lâm sàng thường quy nào được xác nhận để định lượng PLCζ hoặc tiềm năng hoạt hóa noãn. Sự do dự liên quan đến việc áp dụng AOA chủ yếu liên quan đến tác dụng chưa biết của phản ứng canxi tăng cao kéo dài so với mô hình canxi dao động được quan sát thấy sau khi thụ tinh tự nhiên hoặc ICSI thông thường, và những tác động bất lợi tiềm ẩn đối với trẻ em sinh ra sau ICSI-AOA. Tuy nhiên, quá trình phát triển tiền làm tổ và thông tin phiên mã gen không khác biệt đáng kể giữa ICSI thông thường và ICSI-AOA và đã có báo cáo về những đứa trẻ khỏe mạnh sau ICSI-AOA. Một phân tích tổng hợp gần đây so sánh trẻ em sinh ra sau ICSI-AOA với trẻ em sinh ra sau ICSI thông thường không phát hiện thấy sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ dị tật bẩm sinh lớn. Các nghiên cứu cũng báo cáo sự phát triển thần kinh bình thường đáng tin cậy của trẻ em sinh ra sau ICSI-AOA, bao gồm chỉ số thông minh và ngôn ngữ.
 
Do đó, C.L. Nicholson và cộng sự đã tiến hành thực hiện nghiên cứu đoàn hệ bệnh chứng này xem xét việc sử dụng và hiệu quả của ICSI-AOA, bao gồm tác động của nó đến tỷ lệ thụ tinh, các kết quả phôi học và lâm sàng tiếp theo.
 
Nghiên cứu đã đánh giá tất cả các trường hợp IVF/ICSI dẫn đến thất bại thụ tinh hoàn toàn hoặc tỷ lệ thụ tinh ≤25% tại Đơn vị hỗ trợ sinh sản Ninewells, Dundee từ tháng 1 năm 2014 đến tháng 12 năm 2021 (n  = 231). Sau khi loại trừ các yếu tố kích thích, noãn, tinh trùng và/hoặc phòng thí nghiệm, những bệnh nhân có ít nhất một chu kỳ IVF/ICSI dẫn đến bất thường về thụ tinh không rõ nguyên nhân đã được đưa và nghiên cứu, bao gồm cả miễn dịch tế bào tinh trùng để tìm biểu hiện protein PLCζ, cụ thể là mức độ biểu hiện PLCζ thấp và/hoặc tỷ lệ tinh trùng biểu hiện PLCζ thấp. Nghiên cứu này đã đánh giá kết quả phôi học và lâm sàng cho 39 cặp vợ chồng (15 cặp tham gia nghiên cứu về tinh trùng), sau đó thực hiện ICSI-AOA với Ca²⁺ ionophore.
 
Kết quả cho thấy khi so sánh IVF/ICSI trước đó và ICSI-AOA sau đó cho mỗi bệnh nhân, số lượng noãn thu được là tương tự nhau; tuy nhiên, ICSI-AOA dẫn đến tỷ lệ thụ tinh được cải thiện đáng kể (57,2% so với 7,1%; P < 0,0001). Sự gia tăng đối với một phân nhóm gồm 10 bệnh nhân được xác định bị thiếu PLCζ là 66,3% so với 4,6% ( P < 0,0001). Nhìn chung, ICSI-AOA dẫn đến số lượng chuyển phôi tươi cao hơn (94,6% so với 33,3%; P < 0,0001), tỷ lệ thai lâm sàng (clinical pregnancy rate - CPR) và tỷ lệ sinh sống (live birth rate - LBR) cao hơn đáng kể (LBR; 18,9% so với 2,6%; P  = 0,02), tăng đáng kể các chu kỳ có phôi dư phù hợp để đông lạnh (43,6% so với 0%; P < 0,0001) và tăng CPR tích lũy (41,0% so với 2,6%; P < 0,0001) và LBR tích lũy (38,5% so với 2,6%; P < 0,0001).
 
Nghiên cứu cho thấy AOA là một công cụ mạnh mẽ có thể giúp chuyển đổi kết quả lâm sàng cho các cặp đôi gặp phải những bất thường về thụ tinh không rõ nguyên nhân. Các xét nghiệm PLCζ có tiềm năng trở thành công cụ chẩn đoán có giá trị để xác định lựa chọn bệnh nhân cho ICSI-AOA và các nỗ lực nghiên cứu nên tiếp tục tập trung vào việc phát triển những công cụ này.
 
Tài liệu tham khảo: C.L. Nicholson, M. Dean, A. Attia và cộng sự. Artificial oocyte activation improves ICSI outcomes following unexplained fertilization abnormalities. RBMO. 2024.

Từ khóa: ICSI, thất bại thụ tinh, hoạt hoá noãn nhân tạo, tinh trùng, Phospholipase C zeta